アポトーシスの調節

アポトーシスは厳密に規制されています。 カスパーゼは、正常な細胞では不活性チモーゲン状態にあります。 アポトーシス プロセスが始まると、カスパーゼが活性化され、アポトーシス プロテアーゼのカスケード反応が起こります。 不可逆的なアポトーシスが起こります。 アポトーシスを制御する細胞の例は次のとおりです。

アポトーシスの阻害剤

これまでのところ、P53、CrmA、IAP、FLIP、およびアポトーシス阻害剤の Bcl-2 ファミリーなど、さまざまなアポトーシス阻害剤がヒトによって発見されています。

1) P35 と CrmA は広域スペクトルのアポトーシス阻害剤です。 In vitro の研究結果は、P35 が競合的に標的分子と立体障害効果を持つ安定な複合体を形成し、カスパーゼ活性を阻害することを示しています。 同時に、P53 は DMQD にあります。 Gは標的カスパーゼによって特異的に切断され、切断されたP35はカスパーゼとの結合が強くなります。 CrmA (Cytokine response modfer A) は血清プロテアーゼ阻害剤であり、さまざまなプロテアーゼの活性を直接阻害できますが、P35 と CrmA の相同分子は哺乳動物では見つかっていません。

2) FLIP (FLICE 侵襲性前駆体) は、Fas/TNFR1 を介したアポトーシスを阻害できます。 さまざまなバリアントがありますが、N 末端のプロドメインは同一で、C 末端の長さが異なります。 FLIP は、DED 機能領域を介して FADD およびカスパーゼ-8, 10 に結合し、それらの相互作用に拮抗します。これにより、カスパーゼ-8, 10 による死受容体複合体の動員とその開始が阻害されます。

3) アポトーシスタンパク質の阻害剤 (IAP) は、アポトーシスを阻害できるタンパク質のグループです。 まず、それらはバキュロウイルスのゲノムからクローニングされ、ウイルス感染によって引き起こされる宿主細胞死応答を阻害することがわかりました。 その特徴は、IAPがアポトーシスを抑制するために必要な約20個のアミノ酸からなる機能領域を持っていることです。 それらは主にカスパーゼ 3、- 7 を阻害しますが、そのチモーゲンには結合しません。 それらは活性化されたカスパーゼに結合し、チモーゲンにも結合することができ、それによってアポトーシスを阻害します。

Bcl-2ファミリー

このファミリーには、Mcl-1、NR-B、A1、Bcl-w、Bcl-x、Bax、Bak、Bad、Bim などの多くのメンバーがあります。これらは、それぞれ抗アポトーシス効果とプロアポトーシス効果の両方を持っています。 ほとんどのメンバー間に 2 つの構造的相同領域があり、メンバー間の二量体化プロセスで重要な役割を果たします。 Bcl-2 メンバー間の二量体化は、メンバー間の機能実現または規制の重要な形態です。 Bcl-2 の生理学的機能は、細胞アポトーシスを阻害し、細胞寿命を延ばすことです。 一部の白血病では、Bcl-2 が過剰発現しています。

Bcl-2 の細胞内局在が明らかになりました。 さまざまな細胞型のミトコンドリア、小胞体、核膜に位置し、ミトコンドリアのシトクロム C の放出を防ぐことで抗アポトーシスの役割を果たします。さらに、Bcl-2 は細胞を保護する機能を持っています。 Bcl-2 の過剰発現は、核内のグルタチオン (GSH) の蓄積を引き起こし、核内の酸化還元バランスの変化を引き起こし、それによってカスパーゼの活性を低下させる可能性があります。 Bax は、アポトーシスに関与する Bcl-2 ファミリーのメンバーです。 アポトーシスが誘導されると、サイトゾルからミトコンドリアおよび核膜に移動します。 細胞毒性薬がアポトーシスを誘導すると、核膜のBaxレベルの増加がラミンおよびPARP核タンパク質の分解に正の関連があることがわかっています。 Bax オリゴヌクレオチドで処理された細胞は、ラミンの分解のみを特異的にブロックでき、PARP の分解には影響しません。 この効果の調節メカニズムはまだ不明です。

つまり、アポトーシスの制御は非常に複雑で、多くの分子が関与しています。 私たちのさらなる探求を必要とする多くの未知のメカニズムがまだあります